间充质干细胞在炎症调节中的应用
编辑、整理： 暖手
间充质干细胞是一种具有多向分化潜能的成体干细胞, 它不仅能促进损伤组织的再生与修复, 还拥有良好的免疫调节能力, 通过调控免疫细胞的增殖、分化和功能状态, 调节炎症因子水平, 对于各种炎症相关疾病具有很好的应用前景。
国际治疗协会将MSCs定义为:
(1)贴壁生长, 具有类似成纤维细胞样形态;
(2)表达基质细胞的表面抗原, 但不表达造血细胞表面抗原;
(3)具有向成骨细胞、脂肪细胞以及软骨细胞分化的潜能。MSCs除了因很强的自我更新能力及多向分化潜能而具有促进损伤组织再生修复的能力外, 它对机体的免疫功能也具有很强的调控作用, 主要表现为通过影响免疫细胞的增殖、分化和免疫因子分泌而抑制免疫反应, 因此,MSCs显示出较强的抗炎能力。
图：MSC在免疫调节中的意义
MSCs是一种免疫豁免细胞, 能够抑制先天免疫(中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞)和获得性免疫(T细胞和B细胞)。
MSCs免疫调节机制
大量研究证实, MSCs可以通过旁分泌机制以及MSCs与免疫细胞间的相互作用, 介导调节免疫反应平衡, 最终促使局部炎症反应下调, 减轻组织炎症损伤。MSCs对炎症免疫反应的调节主要包括对先天免疫和获得性免疫反应的调节。
MSCs在体内外均能调节不同免疫细胞增殖、功能状态及表型的转化, 尽管MSCs潜在的免疫抑制机制尚不十分清楚, 但是许多研究已经证实MSCs体的生物学作用, 预示了良好的应用前景。
MSCs对主要脏器的炎症损伤的调节
免疫炎症反应对于组织再生是不利的因素, 尽管炎症可能加速修复反应, 带来的负面效应却是纤维化形成, 阻碍再生。因此, 减轻损伤脏器的炎症反应程度,可以减轻纤维化修复, 有利于组织向再生修复发展。
01
MSCs与脊髓损伤
在脊髓损伤实验中, MSCs能显著减轻实验性脊髓损伤的慢性炎症和损伤所致的机械刺激高敏感性, 并且证实MSCs对于感觉运动功能的增强作用至少有部分是通过其抗炎/免疫抑制作用来实现的。长期高压氧(hyperbaric oxygen, HBO)能够促进缺血性卒中的神经发生, 同时抑制其炎症反应。对于神经损伤后的MSCs移植, MSCs不仅能直接促进损伤局部的再生修复，而且还能通过减轻局部的炎症反应,减轻炎性损伤, 同时减少纤维化形成。
02
MSCs与哮喘
研究发现骨髓MSCs, 能明显减少支气管肺泡灌洗液和气道中的嗜酸性粒细胞以及单核细胞的数量, 增加IL-10及IL-12水平, 并且小鼠气道杯状细胞的增生以及对于乙酰胆碱的反应性均有明显的下降, 同时上调肺淋巴结中CD4+CD25+调节性T细胞的数量。显然, 骨髓MSCs气管内移植能够显著减轻哮喘的气道炎症反应,控制免疫反应程度以减轻肺部炎性损伤, 从而提高了肺功能。
由于MSCs所具有的免疫抑制效应, 使得它在慢性哮喘的气道重塑和气道炎症治疗中也表现出抑制炎症的作用。因此, MSCs移植有望在多种肺脏炎性疾病的治疗发挥作用。
03
MSCs与结肠炎
人牙龈来源的MSCs在实验性结肠炎中具有免疫调节功能和抑制炎症相关的组织破坏作用。研究发现, 牙龈来源的MSCs (gngival mesenchymal stem cells, GMSCs)能够抑制外周血淋巴细胞增殖,诱导一系列免疫抑制因子表达, 同时能够明显改善实验性结肠炎模型的临床和组织病理状态, 修复受损的胃肠道黏膜组织, 减少腹泻及体重下降, 从而抑制疾病发展。
04
MSCs与肾损伤
MSCs治疗组小鼠血清肌酸酐水平明显降低, 并且明显改善了肾脏的功能。 MSCs治疗组在24 h时肾脏组织再生与对照组相比明显加快。同时, 治疗组Bcl-2/Bad的比例在24 h和48 h也明显升高了。所以提示, MSCs的免疫调节能力发生在早期, 主要是通过改变炎症因子谱向Th2分泌谱变化来实现的。研究发现，通过移植TK-MSCs可以有效地保护受损肾脏, 表现在血尿素氮、血清肌酐水平以及肾小管损害的下降。病理观察发现, 肾脏间质中性粒细胞和单核/巨噬细胞的渗入明显减少, 同时降低了髓过氧化物酶MPO的活性、过氧化物的形成、p38细胞分裂素活化蛋白激酶的磷酸化以及TNF-α、单核细胞化学吸引蛋白质1和胞间黏附分子1的表达, 由此表明, TK-MSCs能显著减轻肾脏组织内的炎症反应程度。
05
MSCs与脑急、慢性损伤
外伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)是目前世界上造成残疾和死亡的主要原因之一。有研究发现尾静脉注射MSCsCXCR4至小鼠TBI模型, 更多的MSCs趋化至大脑损伤部位, 同时还激活了MSCs的Akt信号通路, 促进其分泌更多的细胞因子和生长因子, 促进了TBI边缘部位血管生成和神经保护。
前瞻性临床试验发现, 通过腰椎穿刺输注人脐带间充质干细胞6个月后可以明显改善TBI后遗症患者的Fugl-Meyer评分(Fugl-Meyer assessments, FMA)和功能独立自主量表评分(functional independence measures, FIM), 表现在运动、感觉和自我意识等大脑功能的恢复。
MSCs因其免疫调节及多向分化的特性, 越来越受到临床的重视, 同时MSCs易于从不同组织中获取并且具有良好的体外扩增能力, 使得其在组织损伤炎症与修复的临床运用中具有广阔的前景。作为最有希望进入临床应用阶段的种子细胞, MSCs在许多疾病的治疗中表现出了它的优越性, 特别是对于免疫调节失衡导致的炎症性相关疾病的治疗中表现出良好的效果。此外, 通过发挥其组织修复作用还能加速由于创伤等原因导致的组织损伤。相信在细胞生物治疗领域, 间充质干细胞（MSCs）将占有重要的地位。
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